Skip to content
Ocak 16, 2010 / COBİD

Çeviri Makale: Kaşıntının nörofizyolojik, nöroimmunolojik ve nöroendokrin temeli

PDF-Çeviri Makale: Kaşıntının nörofizyolojik, nöroimmunolojik ve nöroendokrin temeli

Hüray ELMACIGİL; İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Türkçe Tıp Bölümü 5.Sınıf

ÖZET

Kaşıntı, kaşıma isteği uyandıran, rahatsız edici kutanöz bir duyu olarak tanımlanabilir. Günümüzdeki veriler kaşıntının sayısız mediatör tarafından düzenlendiğini göstermektedir. Ancak bu mediatörler henüz sadece hastalık bazında tanımlanmış olup genel geçer bir kural söz konusu değildir. Bu deride yer alan hücrelerden salınan bu mediatörler, kaşıntı sinirlerini uyarmanın yanı sıra onların büyümesinde de rol alırlar. Bu makale, kaşıntının patofizyolojisinde yer alan nöron, iyon kanalı, nöropeptidler, proteazlar, opioidler, kininler, nörotransmiterler ve onların reseptörleri ile ilgili güncel bilgileri özetlemektedir. Antipruritik stratejiler için daha gelişmiş bilgilere ihtiyaç vardır.

ABSTRACT

Pruritus (itch) can be defined as an unpleasant cutaneous sensation associated with the immediate desire to scratch. Recent findings show that itch is regulated by numerous mediators. But these mediators are just defined in disease-specific sets, there is no universal peripheral ‘itch mediators’ yet. These mediators of skin cells can activate and sensitize pruritic nerve endings, and even modulate their growth. This review summarizes the current information about the neurons, ion channels, neuropeptides, proteases, opioids, kinins, neurotransmitters, and their receptors in the pathobiology of pruritus. A deeper understanding is required for the development of antipruritic strategies.

GİRİŞ

Kaşıntı, dermatoloji ve iç hastalıklarındaki en önemli semptomlardan biridir. İnflamasyon, kanser, metabolik hastalıklar, enfeksiyon, psikiyatrik hastalıklar, ilaç kullanımı, stres ve diğer birçok durumda kaşıntı belirtisi ortaya çıkabilir. Bugünkü veriler, kaşıntı oluşumunda, cilt ve sinir sistemi (santral ve periferik) arasındaki sıkı bağlantının rol aldığını göstermektedir. Kaşıntının patofizyolojisinde özelleşmiş sinir liflerinin yanı sıra, birçok endojen mediatör ve onların reseptörleri de rol almaktadır. Bununla birlikte, santral sinir sitemindeki kaşıntı merkezlerinin, fizyolojik ve patofizyolojik şartlarda nasıl işlediği henüz net olarak anlaşılamamıştır.

KAŞINTININ NÖROFİZYOLOJİSİ

Primer afferent pruriseptif nöronlar

Spesifik olmayan nosiseptörlerin düşük seviyede aktivasyonu kaşıntıya yol açar, yüksek seviyelerdeki deşarjlar ise ağrıya yol acar. Uyarı frekansının artması, ağrı ya da kaşıntının yoğunluğunu arttırır ama kaşıntıdan ağrıya dönüşüm olmaz. Bu nedenle kaşıntıyı kodlayan ayrı bir nöronal sistem olduğu öngörülür. Kişilerdeki kaşıntı eşiğine paralel olarak histamine duyarlı mekano-insensitif C liflerinin varlığı kaşıntı için spesifik bir yolağın olduğunu doğrular.  Bu histamin duyarlı kaşıntı lifleri düşük iletim hızı, geniş innervasyon alanı, mekaniksel yanıtsızlık ve yüksek transkutanöz elektriksel eşik değer ile karakterizedir. Kaşıntının oluşması, hem pruriseptörlerin uyarılmasına hem de ağrıyla ilgili olan nosiseptörlerin uyarılmamış olmasına bağlıdır.

Spesifik spinal pruriseptif nöronlar

Medulla spinalisin arka boynuzundan çıkan ve direk olarak talamus ile bağlantısı olan nöronların, cilde histamin uygulanması sonucunda, periferik C tipi kaşıntı liflerine benzer etki gösterdikleri belirlenmiştir. Böylece pruritojenik mediatörlere karşı duyarlı olan periferik ve santral nöronlar ile talamusa projeksiyonları kaşıntının nöronal yolağının temelini oluşturur.

Kaşıntının merkezde algılanması

Medulla spinalisten gelen kaşıntıya ait uyarılar, dorsal insular korteks ile bağlantılı olan ventromedial talamik nukleuslara gelir. Histamin enjeksiyonu sonucu anterior singulat korteks, suplementer motor alan ve inferior parietal lob da aktive olur ve motor alanların aktivasyonu sonucu kaşıma eylemi oluşur. Bu alanlar aynı zamanda ağrı merkezleridir ancak ağrı ve kaşıntı oluşumunda farklı mekanizmalar söz konusundur. Örneğin kaşıntı oluşumunda, ağrıdan farklı olarak sekonder somatosensorial korteksin inaktivasyonu söz konusudur.

CİLT-SİNİR ETKİLEŞİMİ VE KAŞINTI

Kaşıntı duyusunda epidermisin rolü

Cilt bariyerinin bozulduğu durumlarda kaşıntının nedeni epidermis içine uzanan miyelinsiz C lifleridir. Bu lifler keratinositlerle bağlantılıdır. Cilt bariyerinin bozulması keratinositlerden çeşitli pruritojenik mediatörlerin salınmasına yol açar. Ayrıca H1 ve H2 reseptörlerinin her ikisi de keratinositler tarafından eksprese edilirler.

Mast hücre- sinir ilişkisi

Mast hücreleri çok fazla sayıda proteaz üretirler ve bu proteazlar, pruritojenik peptidlerin inaktivasyonuna/yıkımına yol açarlar. Ayrıca mast hücre proteazları, kaşıntının yanı sıra cilt enfeksiyonlarında yanma ve ağrı duyusunun oluşumunda görev alan endotelin 1 aktivasyonunu da durdururlar. ET 1 aynı zamanda mast hücre duvarında bulunan endotelin A ya bağlanarak mast hücresinden ET 1 in yıkımından sorumlu proteazın salgılanmasını tetikler.

NÖROPEPTİDLER, NÖROTROFİNLER VE RESEPTÖRLERİ

Takikininler

Ekzojen veya endojen tetikleyici faktörlerin oluşturduğu uyarıya karşı aktifleşen histamin duyarlı yavaş C lifleri kaşıntı duyusunu santral sinir sistemine taşımanın yanısıra P maddesi gibi nöropeptidleri de salgılarlar. P maddesi, nörokinin-1 reseptörlerine bağlanarak mast hücrelerinden pruritojen gibi etki gösteren histamin salgılattır. Buna ek olarak, P maddesi aracılı kaşıntıyı arttıran nitrik oksidin intradermal konsantrasyonunu da arttırır. Bu nedenle çeşitli nöropeptidlerin duyusal sinirler üzerine indirekt etkileri olduğu aşikardır. Bu etkilerini hedef hücrelerden pruritik ajanların (mast hücrelerinden histamin, TNF-α, triptaz, vs.) salgılanmasını tetikleyerek gösterirler.

Opioidler

İntradermal olarak enjekte edilen opioidler, mast hücrelerini reseptör aracısız mekanizma ile aktive ederler. Opioidlerin santral etkileri ise ‘ağrı uyaranı kaşıntı duyusunu baskılar’ teorisi üzerinden açıklanabilir. Buna göre spinal olarak uygulanan µ- opioid agonistlerinin kısa süreli oluşturdukları analjeziyle birlikte segmental kaşıntının oluşmasını destekler. Bu mekanizma, µ-oipioid antagonistlerin antipruritik etkilerini ortaya koyar. µ-opioid antagonistleri kaşıntıyı azaltırken, χ-opioid antagonistleri kaşıntıyı arttırırlar.

Kininler ve kallikreinler

Hem triptik enzimlerin (kallikrein gibi) hem de esas olarak ağrıya neden olan bradikinin gibi peptidlerin histamin duyarlı C-liflerini aktive ederek kaşıntıya neden oldukları gösterilmiştir .

Nörotrofinler

NGF ve nörotrofin-4 gibi nörotrofinler de kaşıntı patofizyolojisinde yer alırlar. NGF, keratinositlerden, mast hücrelerinden ve fibroblastlardan salgılanır. Pruritojenik mediatör olan triptazın salgılanmasını tetikler. Nörotrofin- 4 de benzer şekilde rol alır. Bunların etkilerine ait kanıtlar henüz bulunamamıştır.

Proteazlar ve reseptörleri

Endojen ve ekzojen serin proteazların kaşıntı oluşumunda rol aldığı gösterilmiştir. Tripsin ve mast hücre kinazı intrakutanöz enjekte edildiğinde mast hücre aktivasyonu yoluyla kaşıntıyı tetikler. Nöronlarda tanımlanan proteinaz- activated reseptörler (PAR) kaşıntının patofizyolojisinde yer alırlar. Çalışmalar şimdilik PAR2 nin etkinliğini göstermektedir. Fonksiyonel PAR2 primer spinal afferentlerde bulunur ve triptaz uyarısına karşı nöropeptidleri salgılar. Bu araştırmadan yola çıkılarak, proteinazların ciltte kaşıntıyı tetiklediği düşünülebilir.

Sitokinler ve IFN

Elimizdeki yeni veriler, sitokin ve kemokinlerin reseptör aktivasyonu yolu ile afferent nöron regülasyonunda direkt etkiye sahip olduklarını göstermektedir.

IL2: Klinik veriler, IL2 nin kaşıntıya neden olduğunu düşündürmektedir. Kanser hastalarına uygulanan rekombinant IL-2  nin yüksek dozları kızarma, vasodilatasyon ve kaşıntıyı tetiklemektedir. Bu etkinin direkt reseptör aktivasyonu ile mi yoksa mast hücresi veya endotel hücresi aracılığı ile indrekt olarak mı olduğu henüz bilinmemektedir.

IL8: Günümüzdeki çalışmalar, IL-8 in Alzheimer hastalarındaki kaşıntıdan sorumlu olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte intrakutanöz enjeksiyonu insan cildinde kaşıntı veya eriteme neden olmaz .

IFN-γ: Alzheimer hastalığında kaşıntıdan sorumlu olduğu gösterilmiştir ancak ciltteki duysal nöronlardaki reseptör yoğunluğu ve etki mekanizması henüz bilinmemektedir.

Orjinal Makale

Steinhoff M et al. Neurophysiological, Neuroimmunological,and Neuroendocrine Basis of Pruritus. Journal of Investigative Dermatology (2006) 126, 1705–1718