Skip to content
Kasım 15, 2009 / COBİD

Derleme: Tümor anjiyogenezi

Derleme: Tumor anjiyogenezi

Reha Aydın, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Türkçe Tıp Bölümü 5. Sınıf

Giriş

Mevcut olan kan damarlarından yeni  damar  oluşmasına  Anjiyogenez denilir.  Anjiyogenez,  insan vücudunda  doğal  fizyolojik   bir olay  olabildiği gibi patolojik  de  olabilen   bir olaydır. Yara iyileşmesi ve kadın menses  sürecinde fizyolojik  iken; tümörler, inflamatuar hastalıklar  ve  dejeneratif  maküler  göz  hastalıklarında  patolojiktir [1]. Anjiyogenezin moleküler  mekanizması  çözülebilirse   tümörler  başta olmak üzere  bir çok hastalıkta yeni tedavi yaklaşımları  geliştirilebilecek  ve  bu  hastalıkların tedavisinde  başarılı  sonuçlar  alınabilecektir.

ANJİYOGENEZ

Anjiyogenez büyüme faktörleri,  sitokinler ve bunların reseptörlerinin rol oynadığı karmaşık bir olaydır. Endotel  hücreleri  bu  olayda temel  rol oynamaktadır (1). Anjiyogenez,  hipoksi ve enflamasyon uyarısı sonucu aktivatör faktörlerin artması  ve  inhibitör faktörlerin  azalması  ile başlamaktadır (1,2). Bu faktörler aşağıda gösterilmiştir.

AKTİVATÖR FAKTÖRLER İNHİBİTÖR FAKTÖRLER
VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) 

PDGF (Platelat kaynaklı büyüme faktörü)

EGF(Epidermal büyüme faktörü)

FGF(Fibroblast büyüme faktörü)

TGF- α,β(tümör büyüme faktörü)

IL-8

TNF-α(Tümör nekroz faktör)

Trombospondin 

Angiostatin

Endostatin

VEGF inhibitörü

TNF -α,β

TABLO :  Anjiyogenezde Rol  Alan Faktörler

Anjiyogenez aşağıdaki olayları kapsayan karmaşık bir olaydır [1,2]:

1)Bazal membran  ve  ekstraselüler   matriks (ECM)’in  proteolitik  enzimlerle yıkılması  : Anjiyogenik faktörler  matriks metalloproteinazlar (MMP)  ve  plazminojen  aktivatör (PA) enzimlerini  aktive    eder. Bu  enzimler  bazal membranı  ve  ECM’yi  yıkar.

2)Endotel  migrasyonu :  Anjiyogenik faktörler endotel  hücrelerindeki  reseptörlerine bağlanarak  onları aktive  eder  ve  endotel  hücrelerinin ECM içinde göçünü sağlarlar.

3)Endotel  proliferasyonu :  ECM  içinde  göç eden endotel hücreleri büyüme faktörlerinin etkisiyle çoğalır.

4)Lümen oluşumu,  matürasyon, anjiyogenezin inhibisyonu :    İntegrinler  ve diğer membran proteinleri  endotel  hücrelerinin birleşmesini ve  ECM’ye  tutunmalarını  sağlayarak  lümen oluşumunu  sağlarlar. Yeni  oluşan  kapillerler olgunlaşırlar  ve  en son  olarakta anjiyogenez inhibe edilir.

reha 1Resim-1: Anjiyogenez ve Evreleri [3]

TÜMÖR ve ANJİYOGENEZ

Yapılan çalışmalarda avasküler  neoplastik hücre topluluklarının  en  fazla  2-3 mm  çapa veya 0,5mm3 hacme kadar  büyüyebildikleri  gösterilmiştir [1,4].  Avasküler neoplastik hücre  top lulukları  bu  büyüklüklere  kadar difüzyon   ile beslenebilirken  bu  büyüklükten sonra kan    damarları ile perfüzyona  ihtiyaç  duymaktadır. Bu  nedenle  anjiyogenez  tümörler  için  çok  önemlidir.

Reha 2Resim-2 : Tümörün  Beslenmesi [5]

TÜMÖR  ANJİYOGENEZİ

Tümöral anjiyogenez fizyolojik  anjiogenezden farklıdır [2,4]. Fizyolojik  anjiyogenez  stabil bir olay olup  kendi  kendisini sınırlandırır ama tümöral anjiyogenez stabil  değildir. Hipoksi  sonucu tümöral anjiyogenez olur. Tümöral  anjiyogenez sonucu tümör büyür. Tümör büyüdükçe yine  hipoksi  olur ve  yine  anjiyogenez  uyarılır. Dolayısı ile tümöral anjiyogenez fizyolojik anjiyogenez gibi sınırlı bir olay değildir [2,4]. Fizyolojik anjiyogenezle  oluşmuş bir kapillerde her bir  lümen  başına  1-2  endotel  hücresi  bulunurken  beyin  tümörleri  kapillerlerinde  lümen  başına   5-10 endotel hücresi bulunmaktadır [4]. Tümör mikro damarlanması normal  dokulardaki  mikro damarlanmaya benzemez. Normal  dokularda arter,  arteriyol, kapiller, postkapiller venül ve  ven yapısı bulunurken tümörlerde arteriyo-  venöz şant veya  değişik şekillerde  olmaktadır. Dolayısı  ile  tümörlerdeki  mikro  damarlanma dokulardaki gibi değildir [4]. Normal bir dokuda anjiyogenik aktivite  homojen  iken  vaskülarize bir tümörde  anjiyogenik  aktivite  heterojendir. Vaskülarize  tümörde tüm  tümör hücreleri anjiyogenik değildir. Çok iyi vaskülarize tümörlerde  bile  mikrodamar  dansitesinin  düşük  olduğu  alanlar ve  yüksek olduğu  alanlar bulunmaktadır  ve  anjiyogenik aktivite heterojendir  [4] .

 

ANJİYOGENEZ ve METASTAZ

Yapılan çalışmalar  anjiyogenezin  tümörün invazyonunu  ve  metastazını  kolaylaştırdığını  göstermiştir [1,4].  Anjiyogenez  invazyon  için şart olmamakla birlikte tümörün invazyonunu ve   geniş  alanlara  yayılmasını  kolaylaştırdığı  gösterilmiştir [4]. Anjiyogenez metastaz için çok önemlidir.Deneysel çalışmalarda, neovaskülarizasyondan önce tümör hücrelerinin nadiren  dolaşıma girdikleri gösterilmiştir [7].  Anjiyogenez metastatik kaskadın başında olduğu kadar sonunda çok önemlidir. Tümör  başarıyla  metastaz yapmış olsa bile hedef organda hemen vaskülarize olamayabilir ve mikroskobik boyutlarda kalabilir. Bu bize  tümör anjiyogenik  iken metastaz yaparsa tümörün saptanabilme olasılığının daha yüksek olduğunu gösterir  [4].

TÜMÖRAL  ANJİYOGENEZİN ŞİDDETİ

Klinik veriler ve yapılan çalışmalar tümörün metastatik  potansiyelinin ve prognozunun anjiyogenezin  şiddetiyle  ilişkili  olabileceğini  göstermektedir [7]. Tümöral anjiyogenezin şiddetini belirlemek için,  mikrodamar dansitesinin saptanması,  anjiyogenik faktörlerin kan  ve idrarda ölçülmesi, anjiyogenik proteinlerin  doku düzeylerinin   saptanması   gibi  analizler   yapılmaktadır  [7].

ANJİYOGENEZ   ve  TEDAVİ

Kanserlerde yeni tedavi yaklaşımlarında, growt faktörler  ve  reseptörleri , sinyal ileti yolakları, anjiyogenez ve ECM hedef alınarak hedefe yönelik tedavi yapılmaya çalışılmaktadır [8]. Anjiyogenezde en önemli  mediatör VEGF’dir [10]. Dolayısı ile  anjiyogenez tedavisinde en önemli hedef VEGF ve VEGF reseptörleridir. Avastin VEGF inhibitörü ve Sugen VEGF reseptör inhibitörü olup kanser tedavisi çalışmalarında kullanılmaktadır [8,10]. Monoklonal EGF Reseptör antikorları olan C225 (cetuximab) ile  çalışmalar devam  etmektedir [8]. Tek  bir  anjiyogenez  inhibitörü  ile yapılan  tedaviler,  daha fazla  inbitörle yapılan çalışmalara göre daha kötü sonuç  vermiştir. Çünkü tümör hücreleri  birçok anjiyogenik faktör salgılamaktadır [8]. Yapılan çalışmalar Anti-anjiyogenik  ilaçların kemoterapi  ile kullanıldığında daha iyi sonuçlar verdiğini göstermiştir. Dolayısı  ile anjiyogenik  ajanların  kemoterapi  ile kombine  edilerek  kullanılması çalışmaları devam etmektedir  [8].

SONUÇ

Anjiyogenez  tümörlerin  canlılığını  koruyabilmesi  için çok önemlidir. Bu nedenle  anjiyogenez hedef alınarak yeni tedavi ajanları üzerinde çalışılmaktadır. Ayrıca anjiyogenezin moleküler  düzeyi  tam  olarak  çözülememiştir. İlerde anjiyogenezin  moleküler  düzeyi   tam olarak çözüldüğünde  yeni  tedavi modelleri geliştirilebilcek  ve  kanser  tedavisinde  çok önemli  başarılar elde edilebilecektir.

Kaynaklar

1.Konukoğlu D, Turhan S. M. Moleculer basis of angiogenesis mechanisms and tumor angiogenesis. Cerrahpaşa J Med 2005; 36: 42-48.

2.Kılıç T ,Yıldırım Ö, Şahin S, Pamir MN : Glial tümörlerin anjiyogenezi,Türk Nöroşirürji Dergisi, 2005,15: 1, 1-9

3.Tumor development http://people.bath.ac.uk/pr1cemb/Tumour.htm

4.Özuysal  S , Tümöral angiogenezis, Türk Patoloji Dergisi , 17 (3-4): 90-93 (2001)

5.Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186,1971

6. Rüegg  C . Role of COX-2 and inflammatory cells in tumor angiogenesis and tumor progression. www.nccr-oncology.ch/scripts/index.aspx?idd=110

7. Liotta LA, Saidel MG, Kleinerman J. The significance of hematogenous tumor cell clumps in the metastatic process. Cancer Res;36:889-894,1976

8.Hicklin DJ,Ellis Lm. J Clin Oncol. 2005 Feb 10;23(5):1011-27

9.Folkman J , Endogenous angiogenesis inhibitors, Departments of Surgery, Children’s Hospital and Harvard Medical School and Vascular Biology Program,2004