Skip to content
Kasım 15, 2009 / COBİD

Derleme: Esansiyel hipertansiyonda sinirsel mekanizmalar

PDF-Derleme: Esansiyel hipertansiyonda sinirsel mekanizmalar

İnt.Dr. Eren Arslan, İstanbul Üniversitesi,Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Hipertansiyon  (yüksek kan basıncı) yaşa, cinsiyete, ırka ve coğrafyaya göre sıklığı değişmekle birlikte en önemli toplum sağlığı problemlerinden biridir. Dünya Sağlık Örgütü’nün raporlarına göre serebrovasküler hastalıkların %62’si, iskemik kalp hastalıklarının %49’u  yüksek kan basıncına bağlıdır. Hipertansiyonun (HT) toplumdaki yüksek sıklığı ve yetersiz kontrolü de göz önüne alınırsa, HT’ye bağlı mortalite ve morbiditenin katlanarak arttığı gözlenir [1]. Olguların % 95’inde HT’nin kesin nedeni bilinemez ve “esansiyel HT” adını alır. %5 sıklıkla neden, altta yatan başka bir hastalıktır. Bu hastalıklar: Böbrek parenkim hastalığı, renovasküler HT, feokromasitom, birincil aldosteronizm, Cushing sendromu, obstrüktif uyku apnesi,  aort koarktasyonu ve ilaç kullanma ile ilgili HT’dir [2]. Esansiyel HT’nin olası nedenlerini aydınlatmak, HT alanında yapılan araştırmaların büyük bir bölümünü oluşturmaktadır. Etyolojide suçlanan bazı nedenler şunlardır [3]:

  • Genetik
  • Aşırı sodyum alımı
  • Yetersiz potasyum alımı
  • Nefron sayısında azalma
  • Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi
  • Stres ve aşırı sempatik aktivite
  • Periferik damar direnci
  • Hücre zarında Na-K ATPaz’da, Na-H ve Na-Li taşınmasında bozukluk
  • Lenfositlerde serbest kalsiyum yoğunluğunda artma
  • Atrial natriüretik peptit
  • Vazopressin
  • Endotel işlev bozukluğu
  • Aşırı kilo
  • İnsülin direnci ve hiperinsülinemi
  • Sigara
  • Alkol
  • Kalsiyum ve parathormon
  • Hareketsizlik
  • Anormal kortikosteroid metabolizması
  • Vazoaktif peptitler
  • Prostoglandinler
  • Fötal koşullar
  • Magnezyum, kurşun vb. diğer mineraller
  • Kafein
  • Çevre sıcaklığı ve yükseklik
  • Baroreseptörler

Son yıllarda esansiyel HT’nin sinir sistemi kaynaklı olabileceği, özellikle sempatik sinir sisteminin aşırı etkinliği ile başlayıp devam ettiği yönündeki kanıtlar artmaktadır [4, 5,6 ]. Yukarıda adı geçen nedenlerin birçoğunda sinir sisteminin rolü ortaktır.  Bu yazıda esansiyel HT’nin sinirsel bileşenine odaklanıp bu konuda en çok suçlanan mekanizmalar ve mekanizmaların araştırılma yöntemleri, güncel araştırmalardan örnekler verilerek incelenecektir. Yazıda asıl amaç yöntemler üzerine bilgi vermek, merak uyandırmak olduğu ve araştırma sonuçlarının birçoğu tartışma sürecinde bulunduğu için sonuçlar yüzeysel geçilecektir. Sinir sisteminin esansiyel HT etyolojisindeki rolü ile ilgili araştırmalar 1980’li yıllarda ivme kazanmıştır ve hala büyük bir hızla devam etmektedir. Günümüzde üzerinde durulan en olası dört mekanizma şunlardır [4]:

  • Merkezi sinir sisteminin sempatik etkisi
  • Norepinefrinin sinir ucundan geri alımının değişmesi
  • Sempatik sinir sisteminin düzenlenmesinde arteryel barorefleks tampon mekanizmalarının bozulması
  • Anjiyotensin II ile sempatik sinirlerin yeniden yapılanması

1) Merkezi sinir sisteminin sempatik etkisi

Damarlarımızın kendilerine ait bir tonuslarının olduğunun fark edilmesi, sinir ve dolaşım sistemi arasındaki köprülerin kurulmasında anahtar bir rol oynamıştır [7]. 1840 yılında Stilling buna “ vazomotor sistem “ adını vermiştir. Bu sistemin kaynağı daha önceleri periferik sinirlerde, ganglionlarda medulla spinaliste aranmış ve artık merkezi sinir sistemine dayanmıştır. Araştırmacılar önceleri hayvanlarda şüphelendikleri beyin bölgelerine küçük kesiler yaparak, daha sonraları ise buralara sinir iletisini engelleyen bir nörotransmitter olan glisini enjekte ederek hayvanları incelemişlerdir. Glisin enjekte ettikleri bir bölgenin kan basıncını belirgin olarak düşürdüğünü gözlemişler ve beyinde sempatik vazomotor aktiviteden sorumlu en yüksek merkez olarak “ rostral ventrolateral medulla (RVLM) ”yı işaret etmişlerdir [7]. Ancak RVLM bu uyarıyı kendi içinde mi üretiyor yoksa başka bir üst merkezden mi emir alıyor hala araştırma konusudur.

Diğer bir ilginç çalışma, genetiği ile oynanarak yüksek tansiyonlu hale getirilmiş sıçanlarda (spontan hipertansif sıçan-SHS) yapılmıştır. GABA-A  agonisti olan “muscimol” iki taraflı olarak paraventriküler nükleuslara mikroenjeksiyon yöntemi ile verilmiştir. SHS’lerde, kan basıncı normal olan sıçanlarla kıyaslandığında muscimol enjeksiyonundan sonra lomber bölge sempatik sinir deşarjı ve ortalama arteryel basınç daha çok azalmıştır. Paraventriküler nükleusların özellikle dorsomedial kılıfında bu etkinin en yüksek seviyede gözlendiği bildirilmiştir. Merkezi sinir sisteminde başka merkezlerin ve yolların olup olmadığı, esansiyel HT’li insanlarda durumun nasıl olduğu yanıtlanmayı bekleyen sorulardır.

2) Norepinefrinin sinir ucundan geri alımının değişmesi

Sempatik sinir sisteminin bir nörotransmitteri olan norepinefrin (NE), sinir ucundan salındıktan sonra sinaptik aralıktan üç yolla uzaklaştırılır:

1) Aktif transport ile adrenerjik sinir sonlanmasına geri alınması (%50-80)

2) Sinir sonlanmasından çevredeki vücut sıvılarına, oradan da kana difüzyonu (Kalan NE’nin büyük bir kısmı bu yolla uzaklaştırılır)

3) Sinir sonlanmasında monoamin oksidaz (MAO), diğer bütün dokularda katekol-o-metil transferaz (COMT) ile parçalanması (Kalan küçük bir miktar).

Genellikle direkt olarak dokuya salgılanan NE birkaç saniye aktif durumda kalır. Bu durum NE’nin dokuda geri alınmasının ve difüzyonunun çok hızlı olduğunu gösterir [9].

Esansiyel HT’li hastalarda NE kinetiğinin ölçümünde çeşitli yöntemler denenmiştir. Periferik venden verilen işaretli NE’nin, yine periferik venden belli sürelerle kan alınarak yarılanma ömrünün ölçümü ilk denenenlerden biri olmuştur [10]. Sistemik ölçümlerin yanı sıra artık doku düzeyinde de ölçümler yapılabilmektedir. Kateterizasyonla özellikle kalp, böbrek gibi NE metabolizmasının önemli olduğu düşünülen organlara ulaşılıp, NE’nin geri alıma uğramayıp plazmaya kaçan miktarları ölçülebilmektedir [4]. Diğer bir yöntem ise, NE geri alım inhibitörü olan “desipramin”in periferik venden verildikten sonra kateterizasyonla veya periferik kan örnekleriyle NE kinetiği üzerindeki etkisini incelemektir. İşaretli NE doğrudan ölçülebileceği gibi, sinir hücrelerindeki metabolizmasının ürünü olan DHPG (3,4-dihidroksifenilglikol) de ölçülebilir [4,10]. Esansitel HT’de yukarıda bahsedilen ölçümler sonucunda NE’nin geri alımı, plazmaya kaçan miktarı ve metabolik ürünü olan DHPG hem bölgesel hem de sistemik olarak azalmış bulunmuştur. Diğer bir deyişle NE sinaptik aralıkta kalmış, hücreye geri alınıp metabolize olmamış, sistemik etki süresi uzamış, postsinaptik hücreyi (büyük olasılıkla arter düz kas hücresi) uyarma süresi artmış, sonuç olarak HT’nin gelişmesine zemin hazırlamıştır [4].

3) Sempatik sinir sisteminin düzenlenmesinde arteryel barorefleks tampon mekanizmalarının bozulması

Arteryel barorefleks, kan basıncının kısa dönemli düzenlenmesi, her koşulda beyin ve diğer organların kan dolaşımının sürdürülmesi görevini yerine getirir. Sistemik kan basıncını karotis ve aort damarlarındaki gerim reseptörlerinin uyarılması ile algılar, bilgileri merkezi sinir sistemine aktarır. Kan basıncındaki artış arteryel barorefleks yardımıyla parasempatik aktivasyona, sempatik inhibisyona yol açar. Böylece kalbin hızı ve kasılabilirliği, damar direnci ve venöz dönüş azalır, tansiyon düşer. Kan basıncı düştüğünde ise tam tersi olaylar gerçekleşir. Böylece her kalp atımında kan basıncı barorefleks tarafından kontrol edilip kısa dönemli dalgalanmalar en aza indirilmiş olur. Ek olarak, barorefleksi kontrol eden, arteryel sistemden başka nitrik oksit ve kan akış gerilimi (shear stress) gibi etkenlerin de olduğu bilinmektedir [11].  Barorefleks mekanizmalarını sorgularken araştırmacıların kullandığı yöntemlerden biri, deneye katılan insanları oturur durumdan aniden yatar duruma getirerek vücut negatif basınçlarını azaltmak olmuştur (ortostatik stres). Yatar duruma getirilince normalde beklenen cevap damarları kasan sempatik aktivitenin azalmasıdır çünkü bu pozisyonda dolaşım damarların kasılmasını gerektirmeden sağlanabilir. Eğer esansiyel HT’lilerde barorefleks yanıtlar bozuksa, sağlam kişilerde oluşan yanıtlardan sapmalar beklenir.

Daha yaygın kullanılmış olan diğer bir yöntem ise damar yoluyla fenilefrin [12, 13, 14], nitroprussit [12, 13] ve nitrogliserin [14] vererek barorefleks yanıtları araştırmaktır. Fenilefrin alfa-1 reseptörlere kısmen seçici sentetik bir alfa agonisttir. Vazokonstriksiyon yaparak sistolik ve diyastolik kan basınçlarını arttırır [15]. Nitroprussit hem arter hem de venleri dilate edebilen güçlü bir vazodilatatördür [15]. Nitrogliserin de güçlü bir vazodilatatördür, sıklıkla hızlı antianjinal etkisi nedeniyle sublingual kullanılır [15]. Sağlıklı kişilerde fenilefrin uygulamasından sonra yükselen, nitroprussit ve nitrogliserinden sonra ise düşen tansiyonun barorefleks tarafından normal sınırlara getirilmesi beklenir. Araştırmacılar barorefleksi uyaracağını düşündükleri bu üç ilacı uygulayıp arteryel kan basıncı, kalp hızı ve kas sempatik sinir aktivitesindeki değişimleri gözlemişlerdir. Arteryel kan basıncı parmak fotopletismografi aleti ile, kalp hızı EKG ile, kas sempaik sinir aktivitesi ise peroneal sinir üzerinde mikronörografi yöntemi ile ölçülmüştür [13]. Yöntemler ortak olsa da çalışmalar seçilen hasta grupları açısından farklılıklar göstermektedir. Sonuçlar tartışmalıdır. Özet olarak sınırda hipertansiyonlularda barorefleks cevabının artmış olduğu ama bu artışın, refleksin arteryel bileşeninden kaynaklanmadığı  [12], esansiyel HT’lilerde fenilefrine yanıtın azaldığı ancak nitrogliserine yanıtta sağlam kişilerle arada bir fark oluşmadığı [14], sempatik aktivasyonun sekonder HT’nin değil, esansiyel HT’nin bir bulgusu olduğu ama HT’ye sebep ne olursa olsun baroreflekslerle ilgili bir bozukluğun eşlik etmediği ortaya konmuştur [13].

4) Anjiyotensin II ile sempatik sinirlerin yeniden yapılanması

Kan basıncında düşüş ve böbreğin sinirsel uyarımı böbrekteki jukstaglomerüler hücrelerden renin salgılatır. Renin, anjiyotensinojen üzerinde enzimatik bir etki ile anjiyotensin I  (AT I) oluşturur.  AT I orta derecede vazokonstriktör olup tek başına dolaşım fonksiyonlarında anlamlı değişiklik yapmaya yeterli değildir. Birkaç saniye sonra iki aminoasit kaybederek anjiyotensin II (AT II) haline gelir. Bu değişim akciğer damar endotelinde bulunan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ACE) ile katalizlenir. AT II’nin önemli etkileri vardır:

1.Çok güçlü bir vazokonstriktördür.

2.Direkt olarak böbreğe etki ederek su ve tuz tutulmasına yol açar. Böbrek damarlarını kasarak böbrek kan akımını azaltır, glomerüllerden tubuluslara daha az miktarda sıvı filtre edilir. Ayrıca tubuluslar çevresindeki kapillerlerde kan akımını yavaşlattığı için basıncı düşürür, tubullerden sıvının osmotik geri emilimini arttırır. Ek olarak tubuler hücrelere direkt etki eder, su ve tuz daha fazla geri emilir.

3.AT II aldosteron sekresyonunun en güçlü düzenleyicilerindendir. Aldosteronun en önemli görevlerinden biri tubuluslardan sodyum ve dolaylı olarak suyun geri emilimini ve hücre dışı sıvı hacmini arttırması, uzun dönemde arter basıncını yükseltmesidir [16].

Son zamanlarda kalpte lokal bir renin-anjiyotensin sisteminin (RAS) bulunabileceğine dair kanıtlar araştırılmaktadır. Kalp dokusunda RAS’ın tüm bileşenlerinin bulunduğu, AT I ve AT II’nin üretilebildiği ama reninin dolaşan kandan alındığı bildirilmektedir [17].  Bir öncekini destekler nitelikte olan diğer bir araştırmada ise sıçanlarda lokal ACE inhibisyonu ile kardiyak sinirlerde NE geri alımının arttırıldığı, bunun da muhtemelen NE taşıyıcısının doğrudan aktivasyonu ile meydana geldiği düşünülmektedir [18]. Ancak esansiyel HT’lilerde AT II’nin NE metabolizmasında bir etkisi olmadığını söyleyen araştırmalar da vardır [4, 19]. Daha fazla insan ve hayvan deneyi ile desteklenmesi gereken bir konu olarak durmaktadır. Kalp ve damar hastalıkları tepeden su altındaki kısmına bakıldıkça yavaş yavaş eriyen bir buz dağı gibi görünüyor. Bilinmeyenler çok olsa da çözülebiliyor. Çözüm, günlük hayattaki karşılığı ile tedavi demek. Daha etkili ve doğru tedavi, HT’ye bağlı daha az inme, daha az kalp ve böbrek yetmezliği, damar sertliği, körlük ve dağın yeni buzlar bağlamaması demek.

Kaynaklar

  1. Erdine S, Aran SN. Current status of hypertension control around the world. Clinical and Experimental Hypertension. 2004; 26:731-738.
  2. Erdine S. Arteryel Hipertansiyon Tedavi Klavuzu. 2007.
  3. Korner P. Essential Hypertension and Its Causes: Neural and Non-Neural Mechanisms. Oxford University Pres, New York, 2007.
  4. Schlaich MP, Lambert E, Kaye DM et al. Sympathetic augmentation in hypertension: role of nevre firing, norepinephrine reuptake, and angiotensin neuromodulation. Hypertension. 2004; 43:169-175.
  5. Anderson EA, Sinkey CA, Lawton WJ, Mark AL. Elevated sympathetic nevre activity in borderline hypertensive humans: evidence from direct intraneural recordings. Hypertension. 1989; 14:177-183
  6. Grassi G, Colombo M, Seravalle G, Spaziani D, Mancia G. Dissociation between muscle and skin sympathetic nevre activity in essential hypertension, obesity, and congestive heart failure. Hypertension. 1998; 31:64-67.
  7. Coote JH. Landmarks in understanding the central nervous control of the cardiovascular system. Exp Physiol. 2005; 92:3-18.
  8. Allen MA. Inhibition of the hypothalamic paraventricular nucleus in spontaneously hypertensive rats dramatically reduces sympathetic vasomotor tone. Hypertension. 2002; 39:275-280.
  9. Guyton AC, Hall JE. Tıbbi Fizyoloji. 10. baskı. Nobel Tıp Kitabevleri, 2001.
  10. Esler M, Jackman G, Bobik A, Leonard P, Kelleher D, Skews H, Jennings G, Korner P. Norepinephrine kinetics in essential hypertension: defective neuronal uptake of norepinephrine in some patients. Hypertension. 1981; 3:149-156.
  11. Lanfranchi PA, Somers VK. Arterial baroreflex function and cardiovascular variability: interactions and implications. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002; 283:815-826.
  12. Rea RF, Hamdan M. Baroreflex control of muscle sympathetic nevre activity in borderline hypertension. Circulation. 1990; 82:856-862.
  13. Grassi G, Cattaneo BM, Seravalle G, Lanfranchi A, Mancia G. Baroreflex control of sympathetic nevre activity in essential and secondary hypertension. Hypertension. 1998; 31:68-72.
  14. Matsukawa T, Gototh E, Hasegawa O, Shionoiri H, Tochikubo O, Ishii M. Reduce baroreflex changes in muscle sympathetic nevre activity during blood pressure elevation in essential hypertension. J Hypertens. 1991; 9:537-542.
  15. Süzer Ö. Farmakolojinin Temelleri. 2. baskı. Nobel Tıp Kitabevleri, 2002.
  16. Guyton AC, Hall JE. Tıbbi Fizyoloji. 10. baskı. Nobel Tıp Kitabevleri, 2001.
  17. Jan Danser AH, Saris JJ, Schuijt MP, Kats JP. Is there a local renin-angiotensin system in the heart? Cardiovascular Research. 1999; 44:252-265.
  18. Raasch W, Betge S, Dendorfer A, Bartels T, Dominiak P. Angiotensin converting enzyme inhibition improves cardiac neuronal uptake of noradrenaline in spontaneously hypertensive rats. J Hypertens. 2001; 19:1827-1833.
  19. Rundqvist B, Eisenhofer G, Emanuelsson H, Albersson P, Friberg P. Intracoronary blockade of angiotensin-converting enzyme in humans: interaction with cardiac sympathetic neurotransmission? Acta Physiol Scand. 1997; 161:15-22.
  20.